五十度灰蛇妖白素贞（鞠婧祎 饰）受观音点化，来到人间修行，遇见了在临安城行医的大夫许仙（于朦胧 饰）。刚开始，白素贞以为许仙是江湖骗子，于是和他进行了一场比试，比谁先治好长生的母亲的疾病。很快，白素贞就发现，长生的母亲中了蛇毒，追寻着这条线索，白素贞遇见了和自己一样在人间修炼的 青蛇 精小青（肖燕 饰），两人不打不相识，最终尽释前嫌结为姐妹。