樱花在线在第四季的首播集中，疾病大流行已延烧数月，剧集将透过尚恩墨非的观点，阐述全球医务人员正面对的挫败感，令人喘不过气的不确定性、危险和失败。 《良医》第三季最终集时赐死了主要角色尼尔梅伦戴兹（Neil Melendez），让他在遭遇剧烈地震受伤后，因败血性休克死亡。而另一方面，尚恩与莉亚过往暧昧不清的情感也逐渐明朗。