十二生肖自打汉高祖刘邦打下天下，建立了刘汉王朝以来，十二任皇帝见证了一个传奇王朝的兴衰。然而在外戚的销蚀下，西汉王朝的国运一路走低，最终外表恭谨礼让的王莽将孺子踢到一边，自立为帝，篡汉建立了新王朝。然而王莽一系列颟顸的改革政策以及倒行逆施的行径令天下怨声载道，国土四周揭竿而起，叛乱不断。武帝玄孙南阳刘演行刺王莽未果反遭灭门，在长安读书的刘秀仓皇逃跑，而在此过程中结识了毕生的挚爱阴丽华。天下大乱，同宗的刘玄夺得玉玺，在众人的拥护下践祚自命更始帝。却嫉恨刘演的贤能，最终将其杀害。好不容易逃出虎口的刘秀则在邓禹、吴汉、李通、冯异、寇恂、耿弇等贤将的辅佐下扫河北、拒更始、平陇西、定蜀中，最终建立了东汉政权，成就了光武大帝的伟业！